A saga de Deuses americanos é contada ao longo da jornada de Shadow Moon, um ex-presidiário de trinta e poucos anos que acabou de ser libertado e cujo único objetivo é voltar para casa e para a esposa, Laura. Os planos de Shadow se transformam em poeira quando ele descobre que Laura morreu em um acidente de carro. Sem lar, sem emprego e sem rumo, ele conhece Wednesday, um homem de olhar enigmático que está sempre com um sorriso no rosto, embora pareça nunca achar graça de nada. Depois de apostas, brigas e um pouco de hidromel, Shadow aceita trabalhar para Wednesday e embarca em uma viagem tumultuada e reveladora por cidades inusitadas dos Estados Unidos, um país tão estranho para Shadow quanto para Gaiman. É nesses encontros e desencontros que o protagonista se depara com os deuses - os antigos (que chegaram ao Novo Mundo junto dos imigrantes) e os modernos (o dinheiro, a televisão, a tecnologia, as drogas) -, que estão se preparando para uma guerra que ninguém viu, mas que já começou. O motivo? O poder de não ser esquecido.